Horloges biologiques: comment savons-nous que le temps passe ?

Beatriz Flamini, une athlète espagnole, est sortie en avril d’un séjour de 500 jours dans une grotte – probablement le séjour le plus long entrepris dans les entrailles de notre planète. Elle a perdu le sens du temps au 65^e jour, raconte-t-elle. Enfin, peut-être le 65^e. Ce n’est pas la première expérience du genre et, en 1962, quand le français Michel Siffre ressort du gouffre de Scarasson en Italie, il pense qu’il y a passé 33 jours, alors qu’il y sera resté 58 journées effectives.

Comment et pourquoi l’être humain, isolé, peut-il garder trace d’un temps, certes régulier, mais désynchronisé de l’environnement ? Parce que les rythmes biologiques sont au coeur de la vie, qu’ils régulent du niveau moléculaire jusqu’au niveau des organismes. Chez les êtres humains, les rythmes journaliers incluent non seulement les cycles d’activité veille/sommeil, mais également la température corporelle, la sécrétion de nombreuses hormones, le métabolisme, le système cardiovasculaire, pour n’en citer que quelques-uns.

Et ces rythmes ont de nombreuses répercussions, notamment en santé publique. Certaines maladies sont épisodiques, telles que l’asthme, plus sévère la nuit, ou les accidents cardiovasculaires, plus fréquents le matin. Autre exemple, le travail posté (en 3×8 heures): il désynchronise l’humain par rapport à son environnement et pourrait être associé à un risque accru de différents cancers chez les travailleurs, amenant l’OMS à le déclarer comme probablement cancérigène.

Enfin, les rythmes sont également impliqués dans les interactions que nous avons avec d’autres espèces. Par exemple, la maladie du sommeil (ou « trypanosomiase humaine africaine »), est un trouble de notre rythme journalier causé par le parasite Trypanosoma brucei, dont le métabolisme est également journalier – tout comme notre immunité.

En matière de temps, nous sommes donc profondément liés à notre environnement et aux espèces qui l’occupent.

Qu’est-ce qui donne le tempo aux organismes ?

Les rotations de la Terre, de la Lune et du soleil génèrent des cycles environnementaux qui ont favorisé la sélection d’horloges biologiques. Une horloge biologique est un mécanisme interne aux organismes, qui en l’absence de signal environnemental fonctionne à sa fréquence propre, d’où le préfixe circa -, signifiant environ, accolé aux noms des horloges. Ce sont ces horloges internes qui produisent les rythmes biologiques et organisent temporellement les systèmes vivants, qu’il s’agisse notamment du comportement, de la physiologieou de la reproduction. L’alternance régulière du jour et de la nuit a, par exemple, favorisé l’évolution de l’horloge circadienne (circa: environ ; diem: le jour).

La mouche drosophile est très utilisée dans les laboratoires de recherche, et notamment en génétique. Elle sert de modèle pour analyser aux niveaux moléculaires et cellulaires de nombreux processus développementaux et physiologiques, comme l’horloge interne ou le système immunitaire. Le mécanisme de l’horloge circadienne a d’abord été découvert chez une mouche, la drosophile, entre les années 1980 et les années 2000. Elle repose sur des boucles de rétrocontrôle dans la transcription et la traduction de quelques gènes – un gène A influence l’expression d’un gène B qui à son tour influence l’expression du gène A – dont l’expression dès lors oscille.

Ce qui donne le tempo aux organismes, ce sont donc leurs gènes, qui sont activés ou inhibés de manière cyclique. Chez la drosophile, au niveau moléculaire, les protéines CLOCK (CLK) et CYCLE (CYC) forment un hétérodimère qui, dans le noyau des cellules, se lie à la région promotrice des gènes period (per) et timeless(tim). Ces gènes sont alors transcrits en ARN, exportés dans le cytoplasme puis traduits en protéines. Ces protéines forment à leur tour un hétérodimère (PER:TIM), sont transportées dans le noyau, et inhibent les protéines activatrices CLOCK et CYCLE.

En journée, la lumière dégrade la protéine TIM via l’action d’un photorécepteur (une autre protéine, « cryptochrome »), et en l’absence de TIM, PER sera également dégradée. La dégradation des protéines PER et TIM permet aux protéines CLK et CYC d’assurer à nouveau leur action activatrice, démarrant ainsi un nouveau cycle. Enfin, une deuxième boucle, liée à la première, fait intervenir des gènes qui contrôlent l’expression du gène clock.

Ces gènes sont au coeur du mécanisme horloger, qui, dans son ensemble, repose sur un réseau moléculaire complexe. C’est la régulation fine de l’ensemble des molécules de l’horloge qui en assure le timing et la précision.

Il n’y a pas une seule horloge circadienne, les gènes horlogers varient en fonction des espèces. Mais le principe reste le même: des gènes dont l’expression oscille. Les rythmes biologiques ont été décrits dans tous les taxa (groupes d’organismes) étudiés jusqu’à présent, ce qui inclut les cyanobactéries, les champignons, les plantes, et les animaux, humains compris.

Le mécanisme de l’horloge des mésanges charbonnières a aussi été étudié. L’arbre sur lequel ces mésanges sont posées, comme les plantes et champignons, ont aussi des horloges biologiques.
Shirley Clarke, Wikipedia, CC BY-SA

Par ailleurs, différents donneurs de temps (zeitgebers) synchronisent l’organisme avec son environnement: la lumière (qui est le donneur de temps le plus décrypté à ce jour), la température, la nourriture notamment. Une implication très concrète de cette horloge circadienne concerne par exemple le décalage horaire. Il s’agit du décalage entre le temps interne de l’organisme et le temps du fuseau horaire dans lequel il se trouve.

Les signaux environnementaux en général, et la lumière en particulier, vont permettre de resynchroniser l’individu: la lumière perçue en fin de nuit permet d’avancer l’horloge, tandis que la lumière perçue au début de la nuit permet de la retarder. Celle perçue au cours de la journée n’a pas d’effet. Chez l’humain, la lumière n’est pas perçue directement par l’horloge moléculaire, mais est captée au niveau de la rétine puis transmise par la voie rétino-hypothalamique à une horloge centrale, où elle modulera la synthèse des protéines de l’horloge. Par ailleurs, le système n’est pas extensible à souhait, il faut approximativement une journée au corps humain pour s’adapter à une heure de décalage.

Chez Homo sapiens, le temps interne étant en moyenne de 24,2 heures, il nous est plus facile de voyager vers l’ouest et d’allonger nos journées, que de voyager vers l’Est et de les raccourcir. C’est aussi pour cela que les athlètes et chercheurs qui s’isolent dans les profondeurs de la Terre finissent par être désynchronisés par rapport à la vie en surface, et perçoivent finalement moins de journées que les jours solaires de 24 heures.

Des horloges saisonnières

L’horloge circadienne n’est pas le seul mécanisme horloger qui existe dans la nature. De nombreux processus biologiques sont saisonniers, comme la migration de certains oiseaux et insectes, la reproduction de nombreuses espèces animales et la floraison chez les végétaux, ou l’hibernation.

Cette saisonnalité est généralement multifactorielle, et l’un des facteurs impliqués est pour de nombreuses espèces une horloge circannuelle. Le mécanisme de cette horloge n’est pas encore élucidé. De manière similaire, les mécanismes horlogers chez les espèces marines sont encore inconnus. Une des raisons de cette ignorance réside dans le fait que les océans présentent une structure temporelle complexe. En effet, les organismes marins sont exposés au cycle solaire de l’alternance jour/nuit, auquel se superpose toute une série de cycles lunaires, le plus marquant étant le cycle des marées dit tidal (de période de 12,4 heures ou 24,8 heures). Le jour lunaire, soit le temps nécessaire à la terre pour faire une révolution complète autour de son axe par rapport à la lune (24,8 heures) et les cycles semi-lunaire et lunaire (14,8 jours/29,5 jours), liés aux phases de la lune, modulent également fortement l’environnement marin, via la lumière et les marées. Enfin, les saisons affectent également ces écosystèmes.

Échantillonner dans les grands fonds marins est toujours un défi technique: ces grands fonds sont difficilement accessibles, plongés dans l’obscurité, et soumis à de très fortes pressions. Cela nécessite un submersible, ici le ROV Victor6000, pour y accéder.
JY Collet — Bienvenue Productions — Ifremer, publié dans Nature Communications, CC BY

Bien que complexe, la structure temporelle des environnements marins est néanmoins prédictible, car basée sur des cycles astronomiques, et des rythmes biologiques liés à tous ces cycles ont été décrits chez des espèces marines. De nombreux coraux, par exemple, synchronisent leur reproduction, en pondant une fois par an, sur une fenêtre de temps très courte, couvrant une ou quelques nuits. Des vers marins essaiment précisément une fois par mois, aux heures les plus sombres de la nuit, pour initier leur danse reproductrice avant d’émettre leurs gamètes et mourir.

Pour étudier les rythmes biologiques des moules hydrothermales dans des conditions écologiquement réalistes, un protocole innovant a été mis en place. Les moules ont été échantillonnées à l’aide du ROV puis préservées directement sur le plancher océanique, à 1700 m de profondeur, dans une solution permettant de « geler » leur temps biologique. Ces prélèvements ont été réalisés sous lumière rouge et de manière très précise, toutes les 2h 04min pendant 24h 48min. Ifremer, campagne MOMARSAT 2017, publiée dans Nature Communications, CC BY Et les rythmes biologiques ne sont pas limités au milieu côtier. Ainsi, nous avons récemment mis en évidence des rythmes au niveau du comportement et de l’expression des gènes à 1700 mètres de profondeur, chez une moule vivant sur les sources hydrothermales de la ride médio-atlantique. Ces travaux montrent que l’orchestration temporelle de la physiologie est probablement essentielle, même dans les environnements les plus extrêmes tels que les grands fonds marins.